Иммунотерапия
По мере роста клеток злокачественных опухолей в них накапливается большое количество мутаций и генетических изменений, которые приводят к росту агрессивности опухоли, её прогрессирующему течению и нечувствительности к химиотерапии, лучевой терапии и «таргетным» препаратам. Чем больше мутаций накапливается в опухолевой клетке, тем более «непохожей» она становится на нормальные клетки. Эти мутации потенциально могут быть распознаны собственной иммунной системой организма. Если иммунная система организма распознает опухолевые клетки как чужеродные, она способна самостоятельно их уничтожить.
Однако, в случае злокачественных новообразований, врожденной реактивности иммунной системы оказывается недостаточно для элиминации опухоли. По всей видимости, это связано с тем, что раковые клетки становятся «невидимы» для иммунной системы. Они способны использовать разнообразные механизмы «ухода» от надзора иммунитета. Иммунотерапия – метод лечения злокачественных опухолей, основанный на восстановлении функционирования собственной иммунной системы организма пациента, а не на попытках прямого уничтожения опухолевых клеток.
Прошлое иммунотерапии
Попытки разработать эффективные иммунотерапевтические противоопухолевые препараты велись в течение долгих лет, однако, многие методы, которые показали свою эффективность «в пробирке» оказались неэффективными в реальной клинической практике. В качестве примера такой неудачной попытки можно привести препарат, который представляет собой рекомбинантную молекулу фактора некроза опухоли (ФНО). В соответствии с заявлением производителя, этот препарат способен увеличивать эффективность других противоопухолевых препаратов, повышать активность иммунной системы организма, блокировать в опухоли процессы образования кровеносных сосудов и т.д., однако это так и не было подтверждено в контролируемых клинических исследованиях. Все эти эффекты были обнаружены только в «пробирке» и/или в исследованиях на животных, но не у людей.
Несмотря на это, вследствие наличия определенных недостатков в системе государственной регуляции фармацевтического рынка в Российской Федерации, компания-производитель данного препарата смогла его зарегистрировать и по настоящий момент он находится в продаже.
Кроме того, существуют неспецифические иммунотерапевтические препараты, которые также способны стимулировать противоопухолевую активность иммунной системы организма. К ним относятся препараты интерферона-α (ИНФ-α) и интерлейкина (например, ИЛ-2), которые нашли свое применение в лечении некоторых злокачественных опухолей, например почечно-клеточного рака. Они умеренно эффективны, доступны, хорошо изучены и достаточно безопасны, однако их применение на современном этапе развития медицины становится все более ограниченным по мере появления более эффективных и менее токсичных противоопухолевых препаратов.
При некоторых формах рака мочевого пузыря применяется также внутрипузырное введение вакцины БЦЖ (вакцина, которая применяется для профилактики распространенных форм туберкулеза), которая также относится к разновидности иммунотерапии.
Тем не менее, несмотря на первоначальный этап неудач, последние годы ознаменовались расцветом иммунотерапии – были открыты важнейшие механизмы, при помощи которых злокачественные клетки уходят от иммунного контроля. В частности, была открыта их способность воздействовать на «контрольные точки» иммунной системы, которые в норме ответственны за контроль силу и длительности естественного иммунного ответа и способны при необходимости его «выключать».
В нормальных условиях эти механизмы необходимы для того, чтобы ограничить повреждение собственных тканей в процессе иммунного ответа и предотвратить развитие так называемых аутоиммунных реакций – процессы повреждения и отторжения здоровых тканей. Подавление избыточной активности подобных механизмов является перспективным направлением разработки противоопухолевых препаратов.
Белок CTLA-4 и препараты, блокирующие его активность
Одним из примеров контрольных точек, регулирующих активность иммунной системы, является белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4). Его основная функция - подавление процессов активации клеточного звена иммунной системы. Именно этот белок стал «мишенью» для первого современного эффективного противоопухолевого иммунотерапевтического препарата, который представляет собой моноклональное антитело к белку CTLA-4. В марте 2011 года этот препарат получил одобрение FDA (Food and Drug Administration – государственный регулятор фармацевтического рынка США).
Ингибиторы пути программируемой клеточной гибели (Programmed Cell Death)
Другим ключевым механизмом ухода опухолевых клеток от иммунного контроля является так называемый сигнальный путь программируемой клеточной гибели (Programmed cell Death pathway-1, PD-1). Его рецепторы («пусковые механизмы») были обнаружены на поверхности различных активированных клеток иммунной системы лимфоцитов. При активации данного рецептора его специфическим лигандом (PD-L1 и PD-L2), происходит подавление активности клеточного звена иммунитета.
В норме данные рецепторы служат звеном, предотвращающим развитие аутоиммунных реакций. Экспрессия PD-L1 опухолью приводит к подавлению активности иммунной системы. Было выдвинуто предположение, что инактивация PD-1 рецепторов или связывание их лигандов может усиливать противоопухолевую собственную активность иммунной системы, приводя к уничтожению злокачественных клеток.
В настоящее время на фармацевтическом рынке США и Европейского Союза присутствуют препараты, блокирующие активность PD-1, а также моноклональное антитело к PD-L1.
Иммунотерапевтические препараты оказываются эффективны не у всех пациентов и по этой причине не являются «панацеей». Тем не менее, примерно у 20-30% пациентов на фоне их применения удается достичь стойкого и длительного противоопухолевого эффекта.
На разработке эффективных иммунотерапевтических препаратов сосредоточены усилия крупнейших фармацевтических компаний во всем мире.
