Гормонотерапия (эндокринотерапия)

Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.

Гормоны - биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.

Главное преимущество эндокринотерапии - её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения. Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ - не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно. Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы. К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.

Что такое рецепторы и основы гормонотерапии?

На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.

Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).

Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.

Всем ли подходит гормонотерапия?

Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.

Как понять результаты заключения?

После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов:<

Процент, который говорит о том, сколько клеток из 100 дали положительный результат в отношении наличия рецепторов гормонов. Вы увидите число от 0% (что означает, что ни одна клетка не имеет рецепторов) до 100% (рецепторы гормонов обнаружены во всех клеток).

Оценка в баллах по шкале «Allred». Эта система оценки названа по фамилии врача, создавшего её. В соответствии с данной системой оценивается количество клеток, вырабатывающих рецепторы гормонов, а также интенсивность (выраженность) окраски при определении рецепторов. Оценка производится от 0 баллов до 8 баллов (все клетки вырабатывают рецепторы и они ярко окрашиваются при проведении исследования). Чем выше число, тем больше было обнаружено рецепторов, и тем лучше они были видны в образце.

Слово «положительный» или «отрицательный». Лаконичное заключение, не содержащее информации о количество клеток , вырабатывающих рецепторы, а содержащие только утверждение обнаружены рецепторы или нет. Получение такого результата, как правило, свидетельствует о низком качестве работы лаборатории. Если результат выдан в форме «положительный» или «отрицательный», попросите вашего врача дать более чёткий процент, оценку или дополнительное число. Вы также можете спросить, как более точные результаты могут повлиять на тактику лечения конкретно в вашей ситуации. Все дело в том, что у различных лабораторий существуют различные подходы к оценке рака как рецептор-положительного или отрицательного. Например, если менее 10% клеток (или менее чем 1 из 10) окрасились положительно, то в одной лаборатории это могут назвать отрицательным результатом. В другой же лаборатории это сочтут за положительный результат, хоть и с низким показателем. Исследования показали, что даже рак с небольшим количеством рецепторов может реагировать на гормональную терапию.

Такой тест выполняется как для рецепторов эстрогена, так и для рецепторов прогестерона.

Показатель «0» в целом означает, что гормональная терапия не будет эффективна в лечении рака молочной железы. При значении 0 рак называется рецептор-негативным. Кроме того, иногда из лаборатории может прийти ответ, что определение гормонального статуса невозможно. Наиболее часто это бывает вследствие того, что при выполнении биопсии не удалось получить достаточное количество опухолевой ткани или ткань опухоли неправильно хранилась. Если Вы получили такой результат, спросите у Вашего лечащего врача, что это обозначает, и узнайте, какие следующие шаги необходимо предпринять для определения вашего гормон-рецепторного статуса.

Поговорите с вашим врачом, чтобы убедиться в том, что вы провели тест в лаборатории с большим опытом в гормон-рецепторных исследованиях. Чем больше тестов выполняет лаборатория, тем более точными должны быть ваши результаты. Если вы получаете отрицательный результат, попросите полное объяснение, на каком основании рак отнесён к гормон-рецептор-негативному. В случае сомнений целесообразным может оказаться получение второго мнения в более крупной лаборатории. Обсудите с вашим врачом критерии, использованные для определения отрицательного статуса, и стоит ли вновь оценить результаты.

Важно отметить, что иногда гормонозависимый рак на фоне лечения может лишаться своих рецепторов. Возможен и обратный процесс – рецепторы гормонов могут появиться у изначально рецептор-негативного рака. Это явление называется «изменение фенотипа» опухоли. Например, если рак молочной железы возвращается в виде запущенного заболевания, врач может повторно взять биопсию опухоли и заново проверить клетки на наличие в них гормональных рецепторов. Если произошла «утрата» рецепторов, то в дальнейшем проведении гормональной терапии практически нет никакого смысла. Если же рецепторы появились, возможно, будет получен эффект от проведения такой терапии.

Что означают результаты?

После проведёния тестирования, лечащий врач сможет сказать, к какому подвиду рака молочной железы относится опухоль. От этого напрямую зависит тактика дальнейшего лечения и прогноз течения заболевания:

• Опухоль положительная по рецепторам эстрогена и/или прогестерона. Приблизительно в 80% случаев злокачественные опухоли молочных желез экспрессирует рецеторы эстрогена, чуть реже – и рецепторы прогестерона. Это значит, что клетки имеют рецепторы к обоим гормонам, которые могут способствовать росту рака молочной железы. В этом случае целесообразно назначение гормонотерапии для лечения.
• Очень редко встречается ситуация, когда опухоль экспрессирует только рецепторы прогестерона и не экспрессирует рецепторы эстрогена, такое бывает не более, чем в 2% случаев. В случае получения такого результата высока вероятность ошибки и требуется повторное тестирование. Клиническое значение таких находок на данный момент неизвестно.
• Примерно в 25% случаев опухоли не экспрессирует ни рецепторы эстрогена, ни рецепторы прогестерона. Если клетки рака молочной железы не имеет рецепторов ни к одному из этих гормонов, то рак относят к гормононезависимому раку. Для лечения этих опухолей применение гормонотерапии нецелесообразно, для их лечения используются другие методы терапии.
  

Как долго следует принимать гормонотерапию?

Длительность приёма гормонотерапии зависит от следующих факторов:

• На какой стадии диагностировано онкологическое заболевание;
• Гормонотерапия проводится до или после операции;
• Как пациентка переносит гормонотерапию и отмечаются ли на её фоне побочные эффекты.
  

Женщины в постменопаузе после операции при лечении ранних стадий гормонозависимого рака молочной железы обычно принимают гормональную терапию на протяжении 5 лет. Это называется адъювантной гормонотерапией. В некоторых случаях лечащий врач может порекомендовать заменить один препарат для гормонотерапии на другой после 5 лет приёма одного препарата. Например, если пациентка принимала 5 лет тамоксифен, врач может порекомендовать начать приём ингибитора ароматазы на определённое время.

При начале приема гормонотерапии до операции гормонотерапия проводится на протяжении 3-6 месяцев до операции для уменьшения размера опухоли. Это называется неоадъювантная гормонотерапия. Её конкретная длительность определяется индивидуально лечащим врачом, по этой причине план лечения может заметно варьировать и отличаться у разных пациенток. Такая терапия позволяет уменьшить размеры опухоли, а также определить насколько она чувствительна к проводимому лечению. После выполнения операции, как правило, продолжается применение гормонотерапии – уже в качесте адъювантной терапии.

Женщины в пре- или постменопаузе, получающие гормонотерапию при поздних стадиях рака обычно принимают гормональную терапию в течение длительного времени, пока сохраняется клинический эффект. Если рак перестаёт реагировать на один препарат («привыкает» к нему), с целью восстановления чувствительности к гормонотерапии его можно заменить на другой. Кроме того, в настоящее время разработан ряд новых лекарственных препаратов, которые позволяют восстановить чувствительность опухоли к гормонотерапии или снизить риск развития «привыкания».

При написании статьи использованы материалы:
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2.2016.
2. Breast Cancer.org. What is Hormonal Therapy. Доступно по адресу: www.breastcancer.org/treatment/hormonal/what_is